Особенности течения и лечения галактоземии у детей

Что такое галактоземия

Под этим термином понимается наследственно обусловленное расстройство углеводного обмена в организме. В основе патологии лежит нарушение продукции фермента, ответственного за усвоение галактозы – моносахарида, присутствующего в составе лактозы (молочного сахара).

Патология встречается в 1 случае на 15–40 тыс. новорожденных.

Формы галактоземии:

• классическая – вызвана дефицитом галактоза-1-фосфат-уридилтрансферазы (GALT);
• Дюарте – развивается вследствие недостаточности галактокиназы (GALK);
• негритянская – возникает из-за недостатка уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (GALE).

Принцип наследования заболевания

Ферментопатия вызвана мутацией структурного гена. Тип наследования болезни – аутосомно- рецессивный.

Расстройство возникает, если ребенку передается проблемный ген от обоих родителей.

Гетерозиготная мутация проявляется бессимптомным носительством заболевания либо отдельными его признаками (метеоризм, расстройство стула).

Чем опасен дефицит галактозы

Из-за нехватки ключевого фермента происходит накопление моносахарида в организме. Избыток галактозы запускает механизм ее утилизации с образованием галактиола, который, откладываясь в органах, тканях, вызывает:

• катаракту (помутнение хрусталика глаз);
• набухание нервных клеток, псевдоопухоли головного мозга;
• гипогликемию;
• сепсис;
• анемию;
• гепатомегалию.

Отсроченные последствия заболевания:

• нарушение речи;
• расстройство координации;
• уменьшение плотности костной ткани;
• цирроз;
• олигофрения (умственная отсталость);
• первичная аменорея;
• синдром истощенных яичников.

Ферментный препарат галактоза состав. Галактоза

Лактаза — фермент щеточной каемки (микроворсинок) энтероцитов тонкого кишечника. При недостаточности лактазы лактоза, поступающая в организм с пищей, не расщепляется, что вызывает метеоризм и диарею. Выделяют первичную недостаточность лактазы взрослых, вторичную недостаточность лактазы и врожденную недостаточность лактазы (встречается реже всего). Первичная недостаточность лактазы взрослых наследуется по аутсомно-рецессивному типу. Она развивается из-за снижения активности лактазы, обычно после отлучения ребенка от груди, и встречается и у подростков, и у взрослых. В странах Северной Европы недостаточность лактазы встречается только у 15% европейцев, но в некоторых этнических группах ее частота достигает 50-100%.

Вторичная недостаточность : развивается из-за поражения щеточной каемки энтероцитов при заболеваниях тонкого кишечника.

Врожденная недостаточность : встречается в очень редких случаях, лактаза полностью отсутствует.

Галактоза поступает в наш организм при употреблении в пищу лактозы — дисахарида, состоящего из галактозы и глюкозы (рис. 20.1). В тонком кишечнике лактоза (молочный сахар) гидролизуется ферментом лактазой с образованием галактозы и глюкозы, которые прямо поступают в печень по воротной вене печени. Далее галактоза может вступать в те же метаболические пути, что и глюкоза. Сначала галактокиназа фос-форилирует галактозу с образованием галактозо-1-фосфата. Затем из галактозо-1-фосфата и УДФ-глюкозы образуется глюкозо-1-фосфат и УДФ-галактоза. Эту реакцию катализирует галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза. Эпимераза превращает УДФ-галактозу в УДФ-глюкозу, из которой также может образовываться глюкозо-1-фосфат. Далее глюкозо-1-фосфат либо вступает в метаболический путь синтеза гликогена, либо превращается в глюкозо-6-фосфат и вступает в реакции гликолиза или же пентозофосфатного цикла.

Недостаточность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы — редкое наследственное заболевание, при котором развиваются галактоземия и галактозурия . Обычно оно проявляется вскоре после рождения. У ребенка наблюдается рвота , он плохо прибавляет массу тела. Без лечения возможно развитие катаракты, цирроза печени и умственной отсталости. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Сходные симптомы развиваются при недостаточности галактокиназы. В обоих случаях в тканях организма накапливается галактоза, которая восстанавливается альдозоредуктазой в галактитол.

Чтобы болезнь не прогрессировала, необходимо исключить из рациона продукты, содержащие галактозу и лактозу (не путайте эти заболевания с непереносимостью лактозы, обусловленной недостаточностью лактазы, рис. 20.1).

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы галактоземии. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики:

• Дефицит галактокиназы (GALK) связан с катарактой, повышенной концентрацией галактозы в крови и повышенной концентрацией галактитола в моче. Галактитол накапливается в хрусталике глаза, где он вызывает отек хрусталика и осаждение белка, а затем катаракту. Дефицит GALK является аутосомно-рецессивным генетическим нарушением, вызванным мутациями в гене GALK1 и диагностируется по сниженной активности фермента GALK.
• Дефицит уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (GALE) похож с дефицитом GALT, когда он проявляется в период новорожденности. О тяжелой форме сообщили только у 8 пациентов. Дефицит GALE является аутосомно-рецессивным генетическим нарушением, вызванным мутациями в гене GALE и диагностируется по сниженной активности фермента GALE.
• Непереносимость лактозы (или гиполактазия) — нарушение обмена веществ, характеризующееся неспособностью расщеплять лактозу, преобладающий сахар в молоке и молочных продуктах. Люди с гиполактазией не могут правильно переваривать лактозу, поскольку им не хватает кишечного фермента, лактазы, которая является ключом к перевариванию лактозы. Лактоза представляет собой сложный сахар, состоящий из двух различных молекул сахара (дисахарида), галактозы и глюкозы, каждая из которых является простым (моносахаридным) сахаром и более легко всасывается в кишечнике организма и перерабатывается в других органах. Люди с дефицитом лактазы испытывают судороги, тошноту, вздутие живота, урчание в желудке, газы и/или диарею после еды или употребления продуктов, богатых лактозой, не все из которых являются молочными продуктами. Признаки являются более серьезными, когда они встречаются у новорожденного ребенка.
• Неонатальный гепатит — это общий термин, используемый для обозначения повреждения печени, которое происходит незадолго до и/или после рождения. Неонатальный гепатит может быть вызван вирусами, нарушением обмена веществ или генетическими нарушениями, а также другими редкими заболеваниями, которые влияют или нарушают функцию печени. У некоторых детей причина повреждения печени неизвестна — эти случаи называют идиопатическим неонатальным гепатитом (ИНГ). Признаки идиопатического неонатального гепатита могут значительно варьироваться от одного человека к другому. Часто встречаются признаки, общие для заболеваний печени, в том числе пожелтение склеры глаз и кожи (желтуха), увеличение печени (гепатомегалия) и необычно темная моча. Большинство людей с идиопатическим неонатальным гепатитом полностью выздоравливают от заболевания; Тем не менее, у некоторых болезнь прогрессирует до хронического заболевания печени.

Симптомы

Симптомы классической формы галактоземии возникают сразу же после первого кормления новорожденного.

Проявления галактоземии могут иметь разную степень выраженности, что зависит от тяжести болезни.

Различают:

1. Классический тип заболевания, манифестирующий после первого кормления молоком или смесью, и имеющий полный набор характерных симптомов.
2. Вариант Дюарте, или бессимптомную галактоземию, которая выявляется при случайном обследовании мочи и крови.
3. Моносимптомную форму, при которой отмечается или поражение одного какого-либо органа или системы (катаракта – помутнение хрусталика глаз), или только поражение ЦНС в виде незначительной интеллектуальной отсталости и легких неврологических симптомов, или только поражение ЖКТ в виде диспепсических расстройств.

Клиника при классическом варианте заболевания зависит от его степени тяжести:

1. При тяжелой степени галактоземии проявления патологии возникают в течение первых дней появления малыша на свет. После или возникает рвота и обильный водянистый стул.

Дитя вялое, отказывается от кормления, что приводит к и быстрому развитию кахексии (истощения). Живот вздут, у младенца возникают с последующим обильным отхождением газов.

Поражение печени проявляется увеличением ее размеров, желтушным окрашиванием слизистых и кожных покровов, прогрессирующим развитием печеночной недостаточности.

За 2-3 месяца развивается (необратимое поражение печени в виде замены печеночной ткани на соединительную ткань), проявляющийся:

• асцитом (скоплением жидкости в брюшной полости);
• увеличением селезенки;
• геморрагическими явлениями (кровоточивостью) в виде характерной сыпи и кровоизлияний на коже, кровотечений разного рода (носовых, геморроидальных, желудочно-кишечных).

Поражение ЦНС проявляется в виде угасания рефлексов у младенца, снижения тонуса мышц, судорог, отставания психомоторного развития. За 1-2 месяца у малыша развивается 2-сторонняя катаракта. Нередко отмечается нистагм (непроизвольное подергивание глаза).

С мочой происходит потеря белка и глюкозы, что свидетельствует о поражении почек. В крови низкий уровень глюкозы (гипогликемия). Глубокое истощение или присоединившиеся инфекции являются причиной гибели ребенка.

1. Среднетяжелая галактоземия характеризуется такими проявлениями:

• частая рвота после кормления;
• (отставание в весе от возрастной нормы);
• увеличение печени;
• желтуха;
• катаракта;
• недостаточное психомоторное развитие (умственная отсталость).

1. Симптомы легкой степени галактоземии:

• плохой аппетит;
• рвота после кормления грудью или молочной смесью;
• отставание в физическом развитии (по возрастным показателям роста и веса);
• задержка развития речи.

Но даже легкая галактоземия постепенно приводит к хроническому заболеванию печени.

Прогноз

До недавнего времени было очень мало известно о результатах в DG после раннего детства. Это было связано с тем, что многие младенцы с DG родились в штатах, где им не был поставлен диагноз NBS, и большинство из тех, кому был поставлен диагноз, выписывались из-под контроля метаболизма в раннем возрасте. Таким образом, было неясно, подвергаются ли дети старшего возраста с ДГ повышенному риску долгосрочных проблем развития, а также неясно, могут ли долгосрочные результаты развития ДГ быть изменены воздействием молока в первый год жизни. Следует отметить, что преждевременная недостаточность яичников, частый исход среди девочек и женщин с классической галактоземией, была проверена гормональными исследованиями девочек с ДГ и продемонстрировала, что это не проблема.

Предыдущие исследования, касающиеся результатов развития детей с DG : были опубликованы четыре исследования результатов развития детей с DG.

• Первый отчет, опубликованный в 2008 году, был пилотным исследованием, в котором изучались биохимические маркеры и результаты развития в группе из 28 детей ясельного и раннего возраста с DG, некоторые из которых пили молоко в младенчестве, а некоторые пили смесь с низким содержанием галактозы. Авторы обнаружили, что метаболиты галактозы были значительно выше у младенцев, пьющих молоко, по сравнению с теми, кто пил смесь с низким содержанием галактозы. Однако все дети набрали нормальные баллы по стандартным тестам на развитие ребенка.
• Во втором исследовании, опубликованном в 2009 году, изучались дети в возрасте от 3 до 10 лет, живущие в районе Атланты, и задавался вопрос, были ли дети с диагнозом DG в качестве новорожденных в этой группе с большей вероятностью, чем население в целом, получать специальные образовательные услуги в школе. Ответ был положительным. В частности, 5 из 59 детей с DG в этой группе получали специальные образовательные услуги по речи / языку; эта доля была выше, чем для местного населения.
• Третий отчет, опубликованный в 2015 году, представлял собой очень небольшое пилотное исследование, в котором участвовали 15 детей в возрасте 6–11 лет; 15 имели DG, а 5 нет. Дети в группе DG показали более медленную обработку слуха, чем в контрольной группе. Группа DG также показала некоторые незначительные различия в слуховой памяти, восприимчивой речи / навыках слушания, социально-эмоциональном функционировании, балансе и мелкой моторной координации.
• В заключительном отчете, посвященном результатам развития детей с галактоземией Дуарте, опубликованном в 2019 году, рассматривались 350 детей в возрасте от 6 до 12 лет: 206 с DG и 144 контрольной группы. Из детей с ДГ около 40% в младенчестве пили молоко, а около 60% — смеси с низким содержанием галактозы. Исследователи провели прямые оценки в 5 областях развития для всех детей, получив 73 результата, которые были проверены на возможную связь с DG. «10 лучших» результатов были также проверены на возможную связь с воздействием молока среди участников исследования с DG. Результаты четко продемонстрировали отсутствие значимой связи между оценками любого из тестируемых исходов развития со статусом DG. Результаты также продемонстрировали отсутствие значимой связи между оценками результатов, тестируемых с диетическим воздействием молока в младенчестве, среди детей с DG в исследовании. В рамках исследования эти результаты демонстрируют, что дети с ДГ не подвержены повышенному риску проблем развития и что воздействие молока в младенчестве не приводит к проблемам развития в более позднем детстве.

Лактоза, формула, молекула, строение, вещество:

Лактоза (от лат. lac «молоко») – дисахарид из группы олигосахаридов, состоящий из двух остатков молекул β-глюкозы и β-галактозы, имеющий формулу C₁₂H₂₂O₁₁.

Лактоза – восстанавливающий дисахарид.

В быту лактоза именуется молочным сахаром.

Лактоза является весьма распространённым в природе дисахаридом и углеводом. Она содержится в молоке и молочных продуктах. Как правило, лактоза составляет около 2-8% молока (по массе). Если быть точным, то содержание лактозы в пищевых продуктах (г/100 г) составляет: молоко сухое цельное – 37,5; молоко сгущенное с сахаром – 12,5; мороженое сливочное –5,8; коровье молоко – 4,8; козье молоко – 4,5; сметана 20% – 3,7; кефир жирный – 3,6; йогурт – 3,5; творог нежирный – 1,8; гречневая крупа – 0,03; детские молочные смеси – около 85. Также лактоза формируется в процессе производства сыра как побочный продукт.

Полисахариды – высокомолекулярные углеводы, полимеры моносахаридов (гликаны). Молекулы полисахаридов представляют собой длинные линейные или разветвлённые цепочки моносахаридных остатков, соединённых гликозидной связью. Олигосахариды – это углеводы, содержащие от 2 до 10 моносахаридных остатков. Дисахариды – углеводы, которые при нагревании с водой в присутствии минеральных кислот или под влиянием ферментов подвергаются гидролизу, расщепляясь на две молекулы моносахаридов.

Химическая формула лактозы C₁₂H₂₂O₁₁.

Аналогичную общую химическую формулу имеют и другие дисахариды: мальтоза, состоящая из двух остатков D-глюкозы, и сахароза, состоящая из остатков α-глюкозы и β-фруктозы.

Строение молекулы лактозы, структурная формула лактозы:

Рис. 1. Лактоза

Молекула лактозы образована из двух остатков моносахаридов – β-глюкозы и β-галактозы, соединённых между собой атомом кислорода и связанных друг с другом β(1→4)-гликозидной связью.

Молекула лактозы может существовать в циклической (α-лактозы и β-лактозы) и линейной – открытой цепной (ациклической) формах.

Систематическое химическое наименование лактозы:

• 4-​О-​β-​D-​галактопиранозил-​D-​глюкоза, β-​D-​галактопиранозил-​​(1,4)​-​α-​D-​глюкопираноза ​(α-​лактоза)​,
• β-​D-​галактопиранозил-​​(1,4)​-​β-​D-​глюкопираноза ​(β-​лактоза)​.

Встречаются и другие наименования лактозы: лактобиоза, таблеттоза.

По внешнему виду лактоза представляет собой белое кристаллическое вещество, со слегка сладковатым вкусом, без запаха. Сладость лактозы составляет от 20-40 % от сладости сахарозы.

Лактоза очень хорошо растворяется в воде. Растворимость в воде составляет 18,9049 г/100 г воды (при 25 °C).

Гликемический индекс лактозы составляет от 46 до 65. Для сравнения, гликемический индекс глюкозы составляет от 100 до 138, сахарозы – от 68 до 92, мальтозы – от 105, фруктозы – от 19 до 27.

Лактоза, попадая в пищеварительный тракт, под действием фермента лактазы, содержащемся в пищеварительном соке, быстро гидролизуется на глюкозу и галактозу, после чего всасывается и попадает в кровь.

Температура плавления лактозы 202,8 °C.

Лактоза отличается от других дисахаридов отсутствием гигроскопичности — она не отсыревает. Это её свойство имеет большое практическое значение в фармации: если нужно приготовить с сахаром какой-либо порошок, содержащий легко гидролизующееся лекарство, то берут молочный сахар; если же взять другой сахар, то он быстро отсыреет и легко гидролизующееся лекарственное вещество быстро разложится.

Лактоза является источником энергии и важным питательным веществом, особенно для растущих организмов человека и млекопитающих.

Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у некоторых людей лактоза не усваивается и вызывает нарушения в работе пищеварительной системы, в том числе диарею, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту после употребления молочных продуктов. У этих людей отсутствует или производится в недостаточном количестве фермент лактаза. Назначение лактазы — расщепление лактозы на её части: глюкозу и галактозу, которые должны затем абсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы, лактоза остаётся в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает диарею. Кроме того, кишечные бактерии вызывают брожение молочного сахара, в результате чего происходит вздутие живота.

Непереносимость молочного сахара довольно распространена. Так, в Швеции и Дании непереносимость лактозы встречается примерно у 3 % взрослых лиц, в Финляндии и Швейцарии – у 16 %, в Англии – у 20-30 %, во Франции – у 42 %, в странах Юго-Восточной Азии и у афроамериканцев в США – почти у 100 %, в России – в среднем около 16-18 %.

Лечение галактоземии

Основным критерием успешного лечения галактоземии является ее ранняя диагностика. Лечение очень длительное и осуществляется терапевтами и педиатрами в амбулаторных условиях.

Основой лечения является безлактозная диета. На сегодняшний день в продаже в широком ассортименте можно приобрести специальные питательные смеси без содержания молочного сахара. Рацион расширяется по мере взросления ребенка

Ввод в рацион питания новых продуктов осуществляется крайне осторожно. Диету с ограничением лактозы соблюдают до пятилетнего возраста ребенка, после чего возможна частичная компенсация неправильной работы ферментов

Если галактоземия у новорожденного крайне тяжелая и вызывает различные осложнения, диета соблюдается пожизненно. При этом из рациона исключаются практически все продукты, в составе которых присутствует крахмал, лактоза и сахароза. В данном случае альтернативным источником углеводов становятся продукты с содержанием фруктозы.

Медикаментозное лечение галактоземии, как правило, симптоматическое и направленно на улучшение обменных процессов в организме, а также на устранение нарушений работы поврежденных органов. С этой целью назначают лекарственные препараты, улучшающие метаболизм. При галактоземии запрещен прием любых лекарственных средств без предварительной консультации с врачом.

Для профилактики галактоземии, учитывая ее наследственный характер, будущим родителям рекомендуется пройти генетическое консультирование. Особенно это касается родителей, у которых уже есть один ребенок с галактоземией. Кроме того, генетическое консультирование рекомендуется пройти всем ближайшим родственникам детородного возраста.

Видео с YouTube по теме статьи:

Галактоземия – редко встречающаяся наследственная патология, связанная с нарушением обмена углеводов (галактозы) вследствие недостаточности ферментов, участвующих в этом процессе.

Результатом нарушенного метаболизма является накопление в организме галактозы и токсических продуктов ее обмена, вызывающих серьезные поражения органа зрения, нервной и пищеварительной систем уже с самого раннего этапа развития ребенка.

Галактоза входит в состав грудного молока. Она необходима для формирования клеточных мембран, образования нервных волокон. Кроме того, галактоза участвует в энергетическом обеспечении клеток.

Продукты, образующиеся при нарушении обмена галактозы, вследствие токсического воздействия блокируют действие других ферментов углеводного обмена, вызывая тем самым состояние гипогликемии (низкое содержание сахара в крови).

Кроме того, блокируется противомикробная функция лейкоцитов (белых кровяных клеток), что может стать причиной сепсиса у новорожденных. Вот поэтому при отсутствии своевременного лечения 75 % младенцев с такой патологией погибают.

Галактоземия выявляется в среднем у 1 новорожденного на 16 тысяч родившихся младенцев. Виновником патологии является мутация гена, ответственного за ферменты трех разновидностей, которые участвуют в расщеплении галактозы (молочного сахара) и превращении ее в глюкозу. В зависимости от дефицита фермента развивается один из трех типов галактоземии.

Наследуется болезнь по аутосомно-рецессивному типу, то есть ребенок родится с данной генетической патологией только в том случае, когда и мать, и отец младенца являются носителями поврежденного гена. Если у них родился малыш с галактоземией, то риск появления больного младенца при следующей беременности равен 25 %.

Если носителем мутантного гена является только кто-то один из родителей, то новорожденный будет носителем мутированного гена. Хотя у такого ребенка могут отмечаться легкие проявления патологии.

Причины галактоземии

Поскольку заболевание носит наследственный характер, то можно утверждать, что виной появления галактоземии является дефект генов, отвечающих за выработку тех ферментов, которые превращают галактозу в глюкозу, а ведь глюкоза – это очень важный субстрат для клеток мозга и миокарда. Галактоземия провоцирует накопление производных галактозы в нервных клетках, хрусталике глаза и внутренних органах, оказывая токсическое действие. Наличие галактоземии является предрасполагающим фактором к развитию тяжелых бактериальных инфекционных заболеваний, поскольку чрезмерное количество галактозы блокируют лейкоциты.

Диагностика

Во многих штатах по всему миру младенцы обычно проходят скрининг новорожденных (NBS) на галактоземию. Это позволяет поставить диагноз еще младенцу. Младенцы, страдающие галактоземией, обычно имеют симптомы вялости, рвоты, диареи, задержки развития и желтухи. Ни один из этих симптомов не является специфическим для галактоземии, что часто приводит к задержке диагностики. Если в семье ребенка в анамнезе была галактоземия, врачи могут провести обследование до рождения, взяв образец жидкости из окружающих плод ( амниоцентез ) или из плаценты ( образец ворсин хориона или CVS). Обычно галактоземию сначала выявляют при скрининге новорожденных, который, если он доступен, может диагностировать большинство пораженных младенцев.

Тест на галактоземию — это анализ крови (с пятки младенца ) или анализ мочи, который проверяет наличие трех ферментов, необходимых для превращения сахара галактозы, который содержится в молоке и молочных продуктах, в глюкозу, сахар, который человеческий организм использует для получения энергии. . У человека с галактоземией нет ни одного из этих ферментов. Это вызывает высокий уровень галактозы в крови или моче.

Заболевшие дети могут иметь серьезные необратимые последствия или даже умереть в течение нескольких дней после рождения

Важно незамедлительно обследовать новорожденных на предмет метаболических нарушений. Галактоземию можно обнаружить даже с помощью NBS перед употреблением смеси, содержащей галактозу, или грудного молока.

Выявление расстройства с помощью NBS не зависит от приема белка или лактозы, и, следовательно, его следует идентифицировать на первом образце, если младенцу не было перелито. Перед переливанием следует взять образец. Фермент подвержен повреждению, если анализ образца задерживается или подвергается воздействию высоких температур. Обычная NBS точна для выявления галактоземии. Для скрининга младенцев, страдающих галактоземией, используются два скрининговых теста — тест Бейтлера и тест Хилла. Тест Бейтлера проверяет галактоземию путем определения уровня ферментов у младенца. Следовательно, прием смеси или грудного молока не влияет на результат этой части NBS, и NBS точен для обнаружения галактоземии до любого приема галактозы.

Галактоземия Дуарте является более легкой формой классической галактоземии и обычно не имеет долгосрочных побочных эффектов.

Типы

Галактоза превращается в глюкозу под действием трех ферментов, известных как путь Лелуара . Есть заболевания, связанные с недостатком каждого из этих трех ферментов:

Тип	База данных болезней	OMIM	Ген	Locus	Фермент	название
Тип 1				9п13	галактозо-1-фосфат уридил трансфераза	классическая галактоземия
Тип 2				17q24	галактокиназа	дефицит галактокиназы
Тип 3				1п36-п35	UDP-галактозная эпимераза	дефицит галактозоэпимеразы, дефицит UDP-галактоза-4-эпимеразы

Нормальный метаболический путь галактозы у человека.